September 26, 2007

克隆选择学说

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50年前,澳大利亚学者Burnet在Australian Journal of Science杂志上发表了题为”用克隆选择学说对Jerne的抗体产生理论的优化”的短文。一年后,他的同事Nossal提供了实验支持。克隆选择(clonal selection) 成为免疫学上里程碑似的发现。

关于抗体的产生一直是困扰人们的问题。1900年,Ehrlich提出了侧链理论,用来解释小鼠接受抗原刺激后产生大量抗体的现象。他认为细胞表面覆盖着很多的化学侧链,遇到抗原的时候能与之结合。对于自然界的每一种抗原,至少有一个侧链与之结合,诱导细胞产生更多的同型侧链,作为抗体进入血液。后来,Landsteiner发现化学合成的hapten也能诱导抗体产生,动物体内怎么会有自然界不存在的抗原对应的抗体呢?Ehrlich的侧链理论受到挑战。

在二十世纪,长期以来Breinl和Haurowitz提出并由Pauling发扬的模板假设(’template instructive hypothesis’ )在教科书上占据统治地位。该学说认为,抗原作为模板指导抗体的产生,这样就解释了人工合成的物质是如何诱导抗体产生的。

五十年代人们发现模板假设的局限。Jerne发现该理论不能解释初次免疫反应时大量抗体的产生,也不能解释免疫记忆现象。1955年jerne提出了抗体产生的天然选择学说,在很大程度上和Ehrlich的侧链理论相似,认为抗原和抗体的结合是碰巧的(by chance),结合以后抗原激发了相同抗体的大量复制。这一理论并不完美,但催生了后来克隆选择的提出。

关于到底谁是克隆选择理论的第一人还有争论,但Burnet的文章首次提出抗原性选择后的体细胞突变导致了亲和力成熟,他还指出”库清除”可以解释耐受现象,而自身反应性克隆异常的细胞分化会导致自身免疫。

Burnet对澳大利亚免疫学的贡献不止于这些。他在1957年正式从病毒学转向免疫领域,在他的研究所(Walter and Eliza Hall Institute)里诞生了很多重要的免疫学发现,澳大利亚的免疫学在世界上赢得巨大声望。Burnet还是杰出的病毒学家。他在1960年和Medawar共享诺贝尔奖。

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